目录
一、 引言
二、 持续普遍性其设计之中需权衡的诱因
（一）相可不普遍性（二）连贯普遍性（三）可行普遍性三、 常见于的持续普遍性其设计
（一）成一组序贯其设计（二）样本存量上新推估（三）两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计（四）持续普遍性氟化物其设计（五）持续普遍性合而为一其设计方案飞行测试其设计（六）多重持续普遍性其设计四、 持续普遍性其设计的其他权衡
（一）正确性物理现象的运用（二）实时物理现象的运用五、 管制的权衡
（一）与合规的连系（二）对审核典籍资料的立即（三）其他的权衡一、 引言
“ 本特教导法理侧重于发表意见以外科飞行测试之中转用持续普遍性其设计的极其重要本质和法理，合而为一要从管制取向来发表意见一些常见于的持续普遍性其设计，提出批评上新促请供冬奥方在方案可用持续普遍性其设计时予以权衡，同时也提出批评上新了一些就其立即，用以是为了让冬奥方分析报告可不该转用以及如何同步进行持续普遍性其设计，以拥护药厂以外科飞行测试登记和药厂母公司登记。对于冬奥方审批的持续普遍性其设计其设计方案，合规都会依据审批的材料及以外科飞行测试之中所关乎的各种诱因，在综合分析报告后假定就其的咨询意见。
持续普遍性其设计似乎都会关乎多种统计学物理现象，因此，在就其其设计持续普遍性以外科飞行测试其设计方案时，冬奥方可不同时参考资料其它之以外的ICH特教导法理和国内特教导法理。
以外科飞行测试最为常见于的其设计是一般而言样本存量的其设计，也常被被称作习惯其设计，被广泛地运用于就其普遍性飞行测试，它是特指对飞行测试的样本仅在飞行测试暂时中止时要用一次有效性普遍性深再入深入研究并在飞行测试同步进行之中未对飞行测试同步进行任何的深再入深入研究和重写。很多就其普遍性飞行测试是基于末期有限的样本而其设计，有似乎实际上不大的偏离。如何根据飞行测试前夕累积的样本对飞行测试要用出上新可视的重写从而修正其设计的偏离就成为飞行测试其设计时需权衡的一个极其重要弊端。持续普遍性其设计是对一般而言样本存量的其设计同步进行某些修改的其设计，本特教导法理之中持续普遍性其设计被本质为：按照必需旧版的方案，在为时深再入深入研究时根据飞行测试前夕累积的样本对飞行测试要用出上新可视重写的以外科飞行测试其设计，这种重写又被称作持续普遍性重写。持续普遍性重写方案不能在以外科飞行测试开始以前的飞行测试其设计方案和统计学深再入深入研究方案之中必需旧版。
成一组序贯其设计是最早可不运用于以外科飞行测试的持续普遍性其设计，旋即，持续普遍性其设计较广范地运用于样本存量的上新推估。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA公开发表持续普遍性其设计管制特指南后，持续普遍性其设计的深入研究逐步推广和发展到了多种类型的飞行测试其设计，例如从多个剂存量之中筛选出上新兼具潜在受益剂存量的其设计，到现今的多个用以成年人、多个举例、多个终点站和多重测试等极其为繁复的其设计。随着极其多上新物理现象物理现象随之地面世上新以及运用专业人士随之地增大，越来越多的持续普遍性其设计在以外科飞行测试之中得以运用，几乎涵括了口服开发设计的各个阶段普遍性和所有的结核病层面。
许多以外科飞行测试的挫败源于末期文档有限可避免的其设计偏离，而持续普遍性其设计因为在飞行测试前夕可以根据飞行测试前夕累积的样本对其设计方案同步进行重写，以修正初始其设计的偏离，从而很大减小了飞行测试的成功叛将。持续普遍性其设计还可以减少飞行测试的效叛将，如缩减飞行测试所需的样本存量、加长不一定并不相同深入研究阶段普遍性密切关系的一段时间等长、选取极其合适的终点站、选取极其合适的用以成年人、来进行并不相同有数存量的病症获取极其多的样本等。此以外，繁复的持续普遍性其设计还可以在一个飞行测试之中同时解决弊端多个飞行测试用以、多种飞行测试口服和多种结核病。
尽管持续普遍性其设计兼具上述诸多占优势，但由于其繁复普遍性，同时也给飞行测试其设计、样本深再入深入研究和结果暗示，之外是飞行测试的全面实施，带来了诸多终究和弊端，例如，怎样操纵整体而言I类比特叛将、怎样选取深再入深入研究基本本质和怎样推估，以及因飞行测试全面实施麻烦似乎可避免的配置偏倚等，这些都限制了持续普遍性其设计的运用。
本特教导法理合而为一要适运用于化学药、生命体制品和之中药的就其普遍性以外科飞行测试，对于揭示普遍性深入研究也兼具参考资料涵义。”
二、 持续普遍性其设计之中需权衡的诱因
（一）相可不普遍性
持续普遍性其设计的相可不普遍性是特指所转用的统计学深再入深入研究物理现象不必可避免的推估产生偏倚。飞行测试的相可不普遍性是关于飞行测试结果的精确性、可暗示普遍性和洞察力的综合说明了。保持飞行测试的相可不普遍性意味着某种相对有正确的统计学推算物理现象，例如怎样量化修改后的p系数、怎样推估波动存量及置信区间，以及怎样衡存量不一定并不相同阶段普遍性治果的一致普遍性。由于本特教导法理的关注中长期是只能拥护注册的就其普遍性飞行测试，因此立即飞行测试的整体而言I类比特叛将严格操纵在侧面0.05（或侧面0.025）的程度。判断持续普遍性其设计可不该相可不，最极其重要的准则是所可用的统计学物理现象能否操纵整体而言I类比特叛将。对有些持续普遍性其设计来说，如转用侧面测试，由于不一定并不相同阶段普遍性的p系数不能反映一组间相当的方向，有似乎使得再一的整体而言p系数不能暗示。为可避免这种可能，可在飞行测试其设计方案之中选取侧面测试。但对另一些持续普遍性其设计，例如不对称的双边举例，侧面测试都会是极其合适的选取。除了某些特殊无论如何以外，持续普遍性重写都需修改飞行测试的I类比特叛将。持续普遍性其设计似乎同时关乎多个用以成年人、多个举例、多个终点站或多重测试，故对统计学深再入深入研究物理现象的相可不普遍性展现出很高的立即。如果对持续普遍性重写未可视的相可不有效性的统计学物理现象，则不宜转用该其设计。此以外，由于持续普遍性其设计的繁复普遍性，在某些可能下未一般来说的统计学推算的物理现象关系式，统计学物理现象的相可不普遍性在一定相对上需基于实时物理现象同步进行测试，这有似乎又减小了额以外的物理现象上。持续普遍性其设计的深再入深入研究需结合来自多个阶段普遍性的样本，各个阶段普遍性推估的不一致普遍性不仅都会使基于分割样本的统计学推算变得麻烦，还都会可避免飞行测试结果不能暗示。另以外许多持续普遍性重写是以超越统计学学阳普遍性结果为用以，如果再一统计学测试结果虽为阳普遍性但以外科受益太高，也所能拥护所测试的口服。（二）连贯普遍性
持续普遍性其设计的连贯普遍性是特指对飞行测试配置所引再入偏倚的良好操纵。保持飞行测试的连贯普遍性意味着按照必需旧版的其设计方案同步进行重写和保持为时深再入深入研究结果的盲态，以求尽量减少地缩减配置偏倚。可避免引再入配置偏倚是所有以外科飞行测试的最大体立即。持续普遍性其设计由于关乎以外科飞行测试许多之外的重写，有似乎严重影响原先飞行测试的之前执行，对保持飞行测试的连贯普遍性减小了额以外的难度。因此，持续普遍性其设计的所有为时深再入深入研究都某种相对由单一于冬奥方的持续普遍性其设计秘书处或第三方研究员及其单一统计学拥护开发团队已完成，并无论如何为时深再入深入研究的结果不为冬奥方、历史学者和病症所知悉，以免严重影响原先飞行测试的之前执行和引再入配置偏倚。在大多有数无论如何下，如果持续普遍性其设计不是之外繁复，可由单一样本员秘书处同时负责持续普遍性修改的配置和之前执行；如果持续普遍性其设计尤为繁复，冬奥方可以权衡选取俱备持续普遍性重写专业人士的研究员一组成单一样本员秘书处；如果持续普遍性其设计极为繁复，而样本员委员又无确实的之以外专业人士，则有确实设置一个单一的持续普遍性其设计秘书处。根据繁复的相对，持续普遍性其设计秘书处之中可以包涵多名统计学师。因持续普遍性重写关乎多个7集，所设一个有效性的ActiveX以预防为时深再入深入研究结果泄密而造成似乎的配置偏倚是之前执行之中最为极其重要的任务。为此，持续普遍性其设计的其设计方案可不包涵一个健全的配置系统设计，之外是关于如何设置之以外文档的采访权限。同时，为可避免不可操纵诱因对飞行测试结果的严重影响，还要权衡怎样可避免根据飞行测试所要用的重写而被与此相反面世上新为时深再入深入研究的结果。某种相对注意的是，持续普遍性其设计秘书处在所有提供给冬奥方的任何重写的促请之中，仅不可不关乎就其的为时深再入深入研究结果。冬奥方也要打算好所有需的准则配置系统设计，并将所有关乎持续普遍性重写的之以外服务器端融再入其之中，同时记录好所有实质配置的以以外过程以备在审核药厂时初审。以上这些诱因都某种相对在飞行测试的其设计阶段普遍性认真权衡，并之外需在飞行测试同步进行之中严格地之前执行，以免严重影响飞行测试的连贯普遍性和飞行测试假设的精确普遍性。（三）可行普遍性
持续普遍性其设计的可行普遍性是特指飞行测试的持续普遍性重写能否在实质之中全面实施。由于持续普遍性其设计比习惯其设计极其为繁复，并且全面实施和深再入深入研究极其加麻烦，在规划其设计持续普遍性其设计之以前，需权衡表列出诱因：持续普遍性修改策略性某种相对只能保障飞行测试的相可不普遍性和连贯普遍性；近似于飞行测试周期性，某种相对有充裕的一段时间根据飞行测试累积样本的深再入深入研究结果同步进行持续普遍性重写和原先飞行测试的之前执行；为时样本整理和样本排查某种相对可以并能已完成，以便按预定方案已完成为时深再入深入研究而无需之中途延后雇用病症；某种相对只能并能重写极难服务器端/口服库存系统都会；某种相对俱备确实的口服库存管理的能力以及只能负担减小的口服库存；某种相对提以前打算好持续普遍性其设计的样本采集系统都会；某种相对无论如何与各之以外方的连系利于有效性；某种相对只能备有专业可不用程序来已完成繁复其设计和之以外深再入深入研究的量化等，以可不有来进行飞行测试运营之中持续普遍性重写和之前执行的期望。同时，在飞行测试其设计阶段普遍性，冬奥方可以与历史学者连系，根据以外科权衡提出批评上新一个飞行测试的用以列出，分析报告所权衡的持续普遍性其设计在实质之中只能顺利同步进行的可行普遍性。如果之以外持续普遍性重写不能全面实施，则某种相对权衡其它其设计。综上所述，若方案转用持续普遍性其设计，需认真地分析报告其可不该毕竟占优势。若没有协调，可以转用实时物理现象与习惯其设计相当，以分析报告持续普遍性其设计的效叛将，并选出上新较优的其设计。如果分析报告后持续普遍性其设计未展现出出上新太多的占优势，促请轻叛将权衡持续普遍性其设计。三、 常见于的持续普遍性其设计
持续普遍性其设计是按照必需方案，根据累积的以外科飞行测试样本的深再入深入研究结果，在无论如何飞行测试的相可不普遍性和连贯普遍性的必要条件下，对以外科飞行测试其设计方案同步进行重写。一之外，持续普遍性重写是“按必需旧版的方案”同步进行的，而不是临时提出批评上新的重写其设计方案；另一之外，持续普遍性重写是一个自我学习的以以外过程，即通过对累积样本的随之学习，可视地重写飞行测试其设计方案，以适于随之变化的深入研究周边环境。因此，持续普遍性其设计用以极其好地基础上同步进行之中的以外科飞行测试，而不是因其设计本身缺陷而有相当程度似乎可避免以外科飞行测试挫败所要用的临时补救。
（一）成一组序贯其设计
成一组序贯其设计是特指其设计方案之中必需方案在飞行测试以以外过程之中同步进行一次或多次为时深再入深入研究，依据接下来为时深再入深入研究的结果要用出上新原先飞行测试的协调，协调并不一定有四种似乎：①依据优效普遍性暂时中止飞行测试；②依据单方面普遍性暂时中止飞行测试；③依据安以以外普遍性暂时中止飞行测试；④之前飞行测试。为时深再入深入研究的一段时间可以基于日历一段时间，也可基于累积样本的占比，如病症再入一组比重或牵涉到用以事件有数的比重。如果为时深再入深入研究至少有一次深再入深入研究，且仅有以单方面普遍性或优效普遍性提以前暂时中止飞行测试的似乎，则可不修改每次深再入深入研究的I类比特叛将，并将整体而言I类比特叛将操纵在侧面0.05（或侧面0.025）程度。修改I类比特叛将的常见于物理现象最主要Pocock物理现象、O'Brien Max Fleming物理现象和Lan Max DeMets物理现象。由于为时深再入深入研究仅可用了以外样本，结果仍有不大的物理现象上，分析报告有效性普遍性的物理现象可不尤为自由派以减小假设的精确普遍性。单方面普遍性暂时中止飞行测试的其设计统称初始化分界线和非初始化分界线。初始化的单方面普遍性分界线都会减低拒绝单方面举例的可能性，因此可以在操纵整体而言I类错误的必要条件下，相可不容许优效普遍性分界线，减少无论如何阳普遍性结果的可能性，但在为时深再入深入研究结果一旦跨越单方面普遍性分界线时不能暂时中止飞行测试。非初始化分界线即使在飞行测试结果跨越该分界线时，单一样本员秘书处基于以以外面权衡后即便如此可以促请飞行测试之前同步进行。选取为时深再入深入研究的一段时间点也要认真权衡。如果成一组序贯修改方案之中实际上以优效普遍性提以前暂时中止飞行测试的似乎，一段时间点的选取某种相对权衡为时的样本可不该可不有以便只能提**确的推估和安以以外普遍性评价的结果，也最主要极其重要的次要终点站以及一些极其重要的亚一组结果的推估。若为时深再入深入研究是要测试口服的安以以外普遍性和单方面普遍性，一段时间点则某种相对侧重于如何最大相对地维护病症。（二）样本存量上新推估
样本存量上新推估是依据必需旧版的为时深再入深入研究方案，来进行累积的飞行测试样本上新量化样本存量，以无论如何再一的统计学测试能超越必需旧版的用以或重写后的用以，并同时只能操纵整体而言I类比特叛将。初始样本存量的推估并不一定取决于波动存量、合而为一要终点站的相异度、飞行测试随访一段时间、病症开裂叛将等诸多诱因，而这些常常基于先前的深入研究样本。多有数可能下，飞行测试其设计阶段普遍性样本存量的推估所需的表达式文档往往不够可不有，似乎都会可避免错估样本存量。持续普遍性其设计之中的样本存量上新推估为此类弊端提供了有效性的解决其设计方案。样本存量上新推估的物理现象可以统称盲态物理现象和非盲态物理现象。盲态物理现象，也被称作非相当深再入深入研究物理现象（non-comparative ysis），是特指为时深再入深入研究时不可用实质飞行测试分一组的文档，或者虽然可用了实质飞行测试分一组的文档，但未有要用任何关乎一组间相当的深再入深入研究，如在为时深再入深入研究时对两个疗程一组的样本分割后要用的汇总深再入深入研究。盲态物理现象的样本存量上新推估是特指根据累积的样本，量化样本存量的极其重要表达式（如分割方差或准则差），然后对样本存量同步进行上新推估，因为时深再入深入研究时不关乎一组间的相当，故一般不需修改I类比特叛将。该物理现象相当较易全面实施，一般不必引再入配置偏倚，而且之以外的统计学物理现象也尤为健全，只需在飞行测试其设计的阶段普遍性必需要用好规划其设计。非盲态物理现象，也称相当深再入深入研究物理现象（comparative ysis），是特指为时深再入深入研究时可用了飞行测试分一组文档（最主要各一组的真实命名或可区分的分一组编码）的深再入深入研究，深再入深入研究细节关乎一组间的相当。非盲态物理现象的样本存量上新推估是特指根据累积样本以及分一组文档，量化样本存量的极其重要表达式（如每一组的波动存量），然后对样本存量同步进行上新推估，因为时深再入深入研究关乎一组间的相当，并不一定需对I类比特叛将同步进行可视修改。非盲态深再入深入研究的样本存量上新推估需必需在深入研究其设计方案之中明确指出上新了，最主要何时同步进行上新推估、协调时可用什么准则、上新推估时可用什么物理现象、如何修改测试水准α以便操纵整体而言I类比特叛将、由谁之前执行非盲态深再入深入研究，以及再一由谁之前执行整个配置以以外过程。某种相对之外注意，一个飞行测试之中一般促请只要用一次样本存量上新推估。当上新推估的样本存量低于初次其设计的样本存量时，除非有颇为之外的事实，并不一定不接纳样本存量缩减的修改。持续普遍性其设计之中可不该转用非盲态样本存量上新推估需权衡多种诱因。例如，若有相当精确的末期样本，非盲态下样本存量上新推估可不该确实？转用非盲态下样本存量重估所付的代价（如测试水准修改）与初始其设计时略微放大样本存量相比，哪种策略性极其为不利？为时深再入深入研究能否刚刚已完成，可不该似乎因为再入一组较快已完成而可避免未充足一段时间用来修改飞行测试？在什么一段时间点同步进行为时深再入深入研究？因此，其设计可不根据飞行测试本身的特点，认真权衡各种诱因，然后选取出上新最合适的物理现象。样本存量上新推估的物理现象有很多典籍佐证，可根据就其飞行测试选取一种合适的物理现象。（三）两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计
两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计，是特指将一个飞行测试统称两个阶段普遍性，在第1阶段普遍性结束时同步进行为时深再入深入研究，依据必需旧版的判断准则，对第2阶段普遍性的飞行测试同步进行持续普遍性重写。无缝其设计并不一定统称配置无缝其设计和推算无缝其设计。配置无缝其设计可将第一阶段普遍性飞行测试病症排除在合而为一要深再入深入研究之以外，不需对I类错误同步进行修改。推算无缝其设计在合而为一要深再入深入研究之中包涵第一阶段普遍性飞行测试病症，并根据自适于的普遍连续性和举例测试策略性重申上新可视的修改。根据飞行测试用以和飞行测试终点站，两阶段普遍性其设计一般可统称四种类型，即同用以/同终点站、同用以/不一定并不相同终点站、不一定并不相同用以/同终点站和不一定并不相同用以/不一定并不相同终点站。任何一个两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计都可以被相可不地归类，可根据就其飞行测试选取合适的物理现象。如果飞行测试在两个阶段普遍性的飞行测试一组有数也并不相同，成一组序贯其设计可视之为同用以/同终点站飞行测试之中的一个特例。两阶段普遍性无缝飞行测试之中，常见于的是I/II期无缝持续普遍性其设计和II/III期无缝持续普遍性其设计。以前者多运用于揭示普遍性飞行测试，在第1阶段普遍性似乎都会揭示一个生命体标记，并在第2阶段普遍性揭示其更早有效性普遍性；后者常运用于就其普遍性飞行测试，在第1阶段普遍性可要用剂存量选取，并在第2阶段普遍性测试其有效性普遍性。单一的II期飞行测试并不一定最主要多个飞行测试一组，如并不相同口服的多个剂存量程度，用以是选出上新合适的剂存量并暂时可不该同步进行III期飞行测试。III期飞行测试是一个单一于II期的飞行测试，其再一深再入深入研究不一定包涵II期飞行测试的样本，这种其设计未可不有地来进行II期飞行测试的样本。推算无缝持续普遍性其设计的再一深再入深入研究则包涵了飞行测试的两个阶段普遍性再入一组的所有病症的样本。这种其设计兼具很多优点，例如可以加长并不一定由II期飞行测试结束时到III期飞行测试开始时的一段时间等长、缩减飞行测试的总样本存量、加长飞行测试的时长、缩减飞行测试的费用、减小再一深再入深入研究的样本存量等。同时，因第1阶段普遍性再入一组的病症有极其长的随访一段时间，或能极其早地掩蔽到口服的一直安以以外普遍性。转用无缝II/III期持续普遍性其设计需权衡多种诱因。由于为时深再入深入研究时对第1阶段普遍性结果似乎没有同步进行以以外面深再入地深再入深入研究，加之选取一个III期飞行测试的剂存量还都会关乎很多其他诱因，以及持续普遍性其设计似乎带来的其设计、配置和之前执行之外的麻烦，因此，如果对飞行测试口服知晓甚少，一般不宜选取两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计。还有一些无论如何，转用两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计似乎都会有不大的危险性。例如，III期飞行测试的合而为一要终点站需较长的随访一段时间，第1阶段普遍性只不过只只能用替代终点站同步进行判断，当替代终点站与合而为一要终点站关联普遍性不高甚至较好时，用替代终点站选取III期飞行测试的剂存量都会带来很大的物理现象上。又如，在超越合而为一要终点站所需的一段时间较长而再入一组一段时间又较宽的可能下，为可避免不必要的病症进再入未有选之中的剂存量一组，需延后再入一组等待为时深再入深入研究的结果，由此似乎都会引发出上新其他的弊端。以上发表意见的两阶段普遍性持续普遍性其设计的物理现象也可以直接可不运用于其他类似的飞行测试，例如第1阶段普遍性关乎不一定并不相同口服的选取，或者联合用药和单药的选取。（四）持续普遍性氟化物其设计
以两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计为取材，持续普遍性氟化物其设计(adaptive enrichmentdesign)是特指飞行测试第1阶段普遍性结束后，根据为时深再入深入研究的结果，依据必需旧版的准则对用以成年人同步进行持续普遍性修改，以暂时第2阶段普遍性的用以成年人。飞行测试的第2阶段普遍性似乎之前在以以外成年人之中同步进行，或者仅再入一组亚群并有似乎需要用一些也就是说的持续普遍性修改，或者大大减少样本存量之前再入一组以以外成年人，这同时也自然环境地大大减少了亚群的再入一组叛将。飞行测试的再一深再入深入研究用以似乎仅是以以外成年人，或似乎仅是亚群，或似乎是以以外成年人和亚群，其着重于则由α的分配比重来暂时。飞行测试的再一深再入深入研究将包涵飞行测试的两个阶段普遍性再入一组的所有病症的样本，并有可视的修改物理现象以操纵整体而言I类比特叛将。如果已知飞行测试口服只对某特定亚群有效性，那么，以外科飞行测试某种相对只在该亚群之中雇用病症。但实质之中极其为常见于的无论如何是飞行测试口服有似乎对某亚群有不大的，但不相符对以以外成年人可不该也有确实大的。在这种可能下，如果飞行测试口服对以以外成年人有确实大的，只再入一组亚群病症就都会夺去说明了对以以外成年人有效性的机都会；如果飞行测试口服对以以外成年人较小但对某亚群有效性，再入一组以以外成年人病症极有似乎无论如何预计的阳普遍性结果，同时也夺去了说明了对亚群有效性的机都会。转用两阶段普遍性无缝持续普遍性其设计来选取用以成年人，来进行飞行测试本身的结果以便可以极其科学地选取出上新用以成年人，减小口服开发设计的成功叛将。因为持续普遍性其设计之中用以成年人的选取关乎以以外成年人和亚群，如果第1阶段普遍性的为时深再入深入研究转用非盲态下的一组间相当，可不明断本质两个成年人的统计学举例和可视的统计学物理现象，以操纵整体而言I类比特叛将。对于用以成年人的选取准则，可以基于结核病特征、临床表现生命体一个大或分析生命体一个大等各种准则。一般而言，转用普遍认为的结核病之以外特征或临床表现之以外生命体一个大来选定用以成年人，飞行测试的其设计和配置都会相对有用。现今，转用分析生命体一个大来选取用以成年人的深入研究愈来愈增大，但许多分析生命体一个大的以外科价系数尚不明确。如果飞行测试要用一个以以外上新分析生命体一个大来选取用以成年人，不能要有也就是说的病因物理现象。所用病因物理现象不能早就被合规批准后母公司，如果未，似乎需同时开发设计。如果飞行测试样本再一不拥护所开发设计的体以外病因试剂（未有能获取器械合规批准后母公司登记），都会直接可避免飞行测试之中关于飞行测试口服的假设也不精确。此以外，如果需同时开发设计伴随疗程的体以外病因试剂并未有断定亚群界定的阈系数，若可用以外末期再入一组的病症来断定阈系数，这些病症某种相对从再一的深再入深入研究样本集之中剔除，以免再一的阳普遍性结果不能暗示。为极其好的理解生命体一个大分析的准确普遍性和以以外面分析报告飞行测试的结果，并不一定借此将非用以成年人的文档也纳再入深入研究。在未有能可不有知晓亚群之中口服波动的可能下，暂时可不该转用持续普遍性其设计选取用以成年人尤为麻烦，同时也有不大的危险性。如果无视有的用以亚群，在以以外成年人之中似乎无论如何阳普遍性结果，或者即使在以以外成年人之中无论如何了阳普遍性结果，但在非用以亚群病症之中实质单方面，从而可避免弊端。另一之外，如果实质有的用以成年人为以以外成年人和若干亚群，而通过飞行测试实际上选取出上新了其之中的一个亚群，可避免有效性的口服无论如何可不有地来进行。（五）持续普遍性合而为一其设计方案飞行测试其设计
合而为一其设计方案飞行测试其设计是特指一个整体而言以外科飞行测试其设计方案成份多个孙子其设计方案，不一定并不相同的孙子其设计方案可同时测试一种口服对于多种结核病的以外科优点，也可同时测试多种口服对于一种结核病的以外科优点，或者同时测试多种口服对于多种结核病的以外科优点。每一个孙子其设计方案可以是推拉飞行测试，也可以是随机对照飞行测试。如果孙子其设计方案都是随机对照飞行测试，各个孙子其设计方案有似乎共用一个对照一组，也似乎有各自的对照一组。合而为一其设计方案飞行测试也用来统称由病症特定特征（如结核病、一组织学类型、分孙子标记物）为标志的以外科飞行测试。合而为一其设计方案飞行测试兼具很多优点，例如只能为病症提供最大的再入一组机都会并选取最合适的受试口服的机都会。常见于的合而为一其设计方案其设计最主要篮式飞行测试、伞式飞行测试和游戏平台飞行测试。持续普遍性合而为一其设计方案其设计是特指在合而为一其设计方案其设计之中包涵了一种或多种持续普遍性修改的其设计，它可以灵活地转用多种持续普遍性修改，例如添加一个或多个上新孙子其设计方案，提以前结束一个或多个孙子其设计方案，上新推估样本存量，修改测试的举例、合而为一要终点站和合而为一要统计学物理现象，或对不一定并不相同的孙子其设计方案其设计要用不一定并不相同的持续普遍性修改。合而为一其设计方案飞行测试需独立管理，设有独立管理政府部门，如政府部门初审秘书处、单一样本员秘书处、单一初审秘书处。全面实施时需转用之中央宣传部极难系统都会、电孙子样本采集系统都会、之中央宣传部古药理学家瓦和实验室，可用独立其设计的病症调查结果表、告知须和以外科员人员等。篮式其设计用以分析报告一种口服疗程兼具同一种生命体学特征的不一定并不相同结核病类型的以外科优点，该其设计在一个整体而言以外科飞行测试其设计方案之中成份多个孙子其设计方案，并不一定每一个孙子其设计方案都是一个推拉飞行测试，而每一个孙子其设计方案都针对一种或多种结核病类型。在学层面，有时可用一组织学同步进行习惯的飞行测试颇为麻烦或很难实现，而基因测序和以以外基因一组深再入深入研究早就实现了详细的分孙子生命体学定义，篮式飞行测试就是为了适于这一上新定义变化提出批评上新的。伞式其设计用以分析报告多种口服针对同一种结核病或生命体标记物类型的靶向疗程的以外科优点，该其设计在一个整体而言以外科飞行测试其设计方案之中成份多个孙子其设计方案，每一个孙子其设计方案针对一种或多种口服，似乎是推拉飞行测试或随机对照飞行测试。伞式飞行测试常见于来为就其普遍性深入研究选取候选口服，也可用来作为就其普遍性深入研究。游戏平台其设计用以分析报告多种疗程针对多种结核病的以外科，该其设计在一个整体而言以外科飞行测试其设计方案之中包涵有多个孙子其设计方案，每一个孙子其设计方案都是一个随机对照飞行测试，一般都会转用同一个对照一组。游戏平台飞行测试并不一定都会确保飞行测试一直同步进行，并允许上新飞行测试口服随时加再入飞行测试游戏平台，同时，对照口服随着一段时间推移也似乎变极其。合而为一其设计方案飞行测试虽然兼具很多优点，但由于其繁复普遍性，在方案、之前执行、独立管理结构的建立联系、相比较是统计学深再入深入研究等之外都陷于着不大地终究。如果方案转用合而为一其设计方案飞行测试，可不论如何飞行测试各个之外似乎关乎的各种弊端要用以以外面、深再入和细致的深入研究后，再妥当选取。（六）多重持续普遍性其设计
多重持续普遍性其设计是特指一个飞行测试之中转用两种或两种以上持续普遍性修改物理现象的飞行测试其设计。以上所发表意见的持续普遍性其设计物理现象都可以同时运用于同一个以外科飞行测试。例如，一个以外科飞行测试在第1阶段普遍性结束时断定了下阶段普遍性的用药剂存量，旋即需要用样本存量上新推估，再旋即需选取用以成年人。法理上谈论，如果一个以外科飞行测试其设计包涵了多种持续普遍性修改，只要符合标准相可不普遍性、连贯普遍性和可行普遍性的立即，多重持续普遍性其设计都可以权衡。由于多重持续普遍性其设计的繁复普遍性，促请妥当地权衡一个飞行测试之中可不该的毕竟确实引再入不必要的持续普遍性修改。四、 持续普遍性其设计的其他权衡（一）正确性物理现象的运用
正确性持续普遍性其设计是特指一个可用了正确性物理现象并同时成份持续普遍性修改的飞行测试其设计。正确性物理现象是一类统计学物理现象，它根据正确性物理现象将一个产自函有数（假定产自）论述的末期飞行测试的文档/样本和现今飞行测试之中无论如何的样本结合在一起，从而无论如何一个用来论述这些文档/样本的上新产自函有数（后验产自），并基于直至验产自函有数要用出上新统计学推算的物理现象。末期飞行测试的文档/样本可以基于现今飞行测试之中将要测试的口服，也可以基于其他之以外的口服。在以外科飞行测试之中，迫切需要是要无论如何一个准确和精确的口服推估。有时可以用一个假定产自来论述末期飞行测试的文档/样本无论如何一个口服的初始推估。因为末期飞行测试的文档/样本不够可不有或有其他的物理现象上，其本身不只能无论如何一个准确和精确的推估，需在现今的飞行测试之中整理极其多的样本。根据上新整理的样本，对的初始推估（假定产自）同步进行极其上新并无论如何一个上新推估（后验产自）。用正确性物理现象结论的推估常可视之为末期飞行测试的文档/样本和现今飞行测试的样本以某种特定形式而要用出上新的加权平仅，即如果未现今飞行测试的样本，推估就都会以以外部基于末期飞行测试的文档/样本；如果有现今飞行测试的样本，推估就是一个加权平仅。现今飞行测试的样本的权重都会随着其样本存量的减小而大大减少，并向1也就是说。本特教导法理之中发表意见的可用基于阈系数物理现象的持续普遍性其设计大都可运用于正确性持续普遍性其设计。由于正确性物理现象在统计学推算之中可用了末期或之以外的文档/样本，在某些之外它自然环境有其优越普遍性。正确性物理现象的灵活普遍性是可用一些统计学基本本质来借到之以外的样本。在很多无论如何下，独自一人同步进行一个超越合适样本存量的以外科飞行测试都会相当麻烦，若用正确性物理现象来借到之以外的样本从而无论如何极其为可信的假设只不过有其确实普遍性。例如，儿童的以外科飞行测试之中借到以外科飞行测试之中的样本；在乳腺癌之中由于没有再入一组确实多的病患而借到类似的结核病适于症的样本；在某一区域未再入一组确实的病患而借到邻接区域的样本；在一个非劣普遍性以外科飞行测试之中借到过去飞行测试之中的样本从而缩减对照一组的病症有数。正确性物理现象对这些借到都都会假定定存量的深再入深入研究和暗示。尽管正确性物理现象在某些之外兼具优越普遍性，其最大的弊端是统计学推算的结果有物理现象上。可用比方说的末期飞行测试的文档/样本和现今飞行测试的样本，若选取不一定并不相同的假定产自或者即便选取并不相同的假定产自而可用不一定并不相同的表达式系数，正确性推算也似乎结论不一定并不相同的假设。另以外正确性物理现象在再一的统计学推算时也无普遍认为的物理现象来选取协调准则。因为这些弊端，现今正确性物理现象极其多地运用于Ⅰ期以外科飞行测试之中口服剂存量的揭示，Ⅱ期以外科飞行测试之中运用于选取原先开发设计策略性，Ⅲ期以外科飞行测试之中的为时深再入深入研究时的单方面普遍性推算和一些分析深再入深入研究，以及其他很多不以注册为用以的深再入深入研究。由于持续普遍性其设计的繁复普遍性以及基于阈系数物理现象的统计学物理现象的局限普遍性，尽管正确性物理现象有其太低，在一些其设计之中可用正确性物理现象只不过是一种极其为合适的选取。如果可用正确性物理现象，需有确实的末期文档/样本、典籍和深入研究以拥护所可用的统计学基本本质的相可不普遍性，最主要所选取的假定产自及各个表达式系数。另以外由于正确性推算基于假定产自和表达式系数的选取而可避免的物理现象上，还需通过大存量实时结果来明确指出上新在各种假想的，有似乎在实质之中牵涉到的无论如何下其设计方案的全面实施物理普遍连续性，之外是要通过实时说明了飞行测试之中基于后验可能性所本质的协调准则可不该相可不，例如可用也就是说于基于阈系数物理现象的统计学物理现象的整体而言I类比特叛将来衡存量所选取的协调准则。再者，还要权衡可用正确性物理现象在实质之中的可行普遍性，例如如何向历史学者暗示各种统计学基本本质的涵义，基于后验可能性所本质的协调准则的涵义，口服推估的暗示，基于约有数反之亦然持续普遍性可能性的随机分一组可不该给病症带来额以外的安以以外普遍性危险性，以及极其上新反之亦然持续普遍性可能性所带来的延迟可不该都会使再入一组的实质配置变得颇为麻烦等弊端。这里的反之亦然持续普遍性可能性是特指根据已再入一组的病患的样本量化出上新的各个飞行测试一组的，并以此可能性来上新极其上新未有来病患的随机再入一组的比重。鉴于正确性物理现象之中陷于的许多终究，若转用正确性物理现象，需认真和妥当权衡以上所发表意见的各种弊端，事先要用好深入研究和规划其设计。（二）实时物理现象的运用
基于实时物理现象的持续普遍性其设计是特指在持续普遍性飞行测试之中，基于实时物理现象考察所要用统计学推算的相可不普遍性。在以外科飞行测试之中，统计学测试是在统计学举例下基于某个产自物理现象或近似的自变量物理现象而要用出上新的统计学推算。这些产自物理现象或近似的自变量物理现象所立即的条件在习惯的以外科飞行测试之中一般都都会无论如何可不有来进行。为了适于口服开发设计的期望，许多独特、繁复的飞行测试其设计随之出上新现，例如合而为一其设计方案飞行测试同时关乎多个用以成年人、多个举例、多个终点站或多重测试，这对推导统计学测试的产自物理现象提出批评上新了上新终究。在很多颇为繁复的飞行测试之中，基于产自物理现象的条件有似乎暂时可不有来进行，因此借助实时物理现象来建立联系统计学推算所需的依据经常是唯一的选取。统计学实时飞行测试的最大优点是在举例的以外科飞行测试无论如何下能极其好地知晓飞行测试物理普遍连续性。就其到以外科飞行测试的实时，极其重要的是，怎样选取实时的基本本质和表达式使其尽似乎相可不地说明了飞行测试在实质之中牵涉到的无论如何，并只能操纵整体而言I类比特叛将。因为有很多关于统计学实时的典籍佐证，其关乎的实时物理现象、量化机语言、实时可不用程序、实时误差的操纵等诸多量化细节就不论如何此一一发表意见。若无明确的产自物理现象依据，通过实时物理现象来证明以外科飞行测试之中统计学测试的整体而言I类比特叛将能在零举例下完以以外无论如何操纵从物理现象上来说是不似乎的。整体而言I类比特叛将关乎整个零举例空间，即举例飞行测试和对照口服并不相同，这从物理现象上来说有无穷的似乎普遍性，故任何一个实时都没有穷举所有的无论如何以便测试。怎样在实时之中排除一些明显恰当的无论如何使其极其符合标准实质，则需从结核病特征和历史样本来权衡，并使基于缩小的零举例空间的实时结果从统计学取向仍兼具精确普遍性。另以外在实时时，除了权衡怎样选取合而为一要表达式以外，还要权衡骚扰表达式、再入一组叛将、开裂叛将/删失叛将、随访一段时间和实时的准确叛将等诸多其他诱因。在选取这些表达式后，再加再入持续普遍性其设计之中关乎的各种重写，以及有似乎关乎的多个用以成年人、多个终点站和多重测试，以便说明了所提出批评上新的统计学物理现象在以外科飞行测试之中经不必要重修改后的I类比特叛将仍可无论如何操纵。鉴于基于实时物理现象的统计学推算兼具物理现象上，除非运用的持续普遍性其设计颇为有确实，并且比习惯的以外科飞行测试毕竟很大的占优势，否则需综合各个之外的诱因再同步进行妥当地选取。如果有充足的病理学典籍、末期的样本等证据说明了运用持续普遍性其设计兼具确实普遍性，并且精确的实时物理现象、实时结果说明了持续普遍性其设计确实兼具很大的优越普遍性，则可以权衡一个基于实时物理现象的持续普遍性其设计。五、 管制的权衡
鉴于持续普遍性其设计的繁复普遍性，冬奥方可不论如何其设计飞行测试时及早与合规连系，以便推动极其多的一段时间用来健全其设计方案。（一）与合规的连系
对于以揭示普遍性深入研究为用以的持续普遍性其设计，不一定需与合规连系交流。但是，若飞行测试有似乎严重影响很多病症的安以以外普遍性，如病症有数不大的合而为一其设计方案飞行测试；或飞行测试的更早以揭示普遍性深入研究为用以，但中期有似乎转化成以就其普遍性深入研究为用以，则有确实与合规同步进行连系交流。并不一定以就其普遍性深入研究为用以的持续普遍性其设计都可不与合规提以前同步进行连系交流，以便在其设计更早有可不有的一段时间权衡合规的促请、急切或意见，相比较是对于繁复或转用了以以外上新物理现象的其设计。凡经备案的与合规达成的一致意见可不反映在修订的飞行测试其设计方案之中。（二）对审核典籍资料的立即
冬奥方打算递交的典籍资料可不包涵所有用来拥护转用持续普遍性其设计的物理现象、典籍和样本以便合规审评。典籍资料的打算可不合而为一要围绕必需旧版的修改方案，可不有论述病理学涵义、相可不普遍性、连贯普遍性和可行普遍性。病理学涵义是判断转用持续普遍性其设计可不该合适的极其重要诱因。审核典籍资料之中可不包涵用来拥护修改后飞行测试结果即便如此兼具病理学涵义的可不有证据。比如，在经过一次或多次修改后，对飞行测试结果的暗示有似乎变得颇为麻烦，或者飞行测试结果再一超越统计学学阳普遍性但无病理学涵义。相可不普遍性合而为一要针对的是统计学物理现象，最极其重要的判断准则是所可用的统计学物理现象能否将整体而言I类比特叛将操纵在侧面0.05（或侧面0.025）的程度。审核典籍资料之中可不最主要必需旧版的修改方案，所有修改的服务器端和细节，以及所引用的以以外部典籍。如果持续普遍性其设计极为繁复且无就其的物理现象关系式，似乎需通过实时物理现象来明确指出上新。冬奥方在方案时需权衡实时结果能否经过第三方单一的测试。连贯普遍性权衡的是飞行测试的配置和之前执行，判断准则是所可用的其设计不必因配置或之前执行引再入偏倚。审核典籍资料之中可不包涵所有配置系统设计，之外是怎样旧版ActiveX以无论如何深再入深入研究结果不被泄密。对于样本员秘书处负责的持续普遍性修改，可参考资料其他之以外的特教导法理。可行普遍性用以分析报告飞行测试似乎要要用的持续普遍性重写能否在实质之中全面实施，这一点需冬奥方要用出上新综合判断。以上只是审核典籍资料某种相对包涵的大体细节。如果冬奥方认为还有其它典籍资料有助于与合规的连系交流，也可悉有数审核递交。（三）其他的权衡
法理上，持续普遍性其设计之中的重写方案不能在以外科飞行测试开始以前的飞行测试其设计方案和统计学深再入深入研究方案之中必需旧版。一般来说不促请对飞行测试同步进行非必需旧版的重写。但在以外科飞行测试的配置实践之中，基于本飞行测试之中的样本提示需对飞行测试同步进行非必需旧版的重写，此时可不经过轻叛将权衡后在无论如何不破坏飞行测试的相可不普遍性、连贯普遍性及可行普遍性的必要条件下对飞行测试要用出上新相可不的重写，并需提以前与管制政府部门同步进行连系确认。此以外，基于内部样本对于一个同步进行之中的以外科飞行测试要用出上新某些重写，不一定属于持续普遍性重写，而是通过飞行测试其设计方案的修正案来展现出，并不一定需与合规同步进行连系。根据内部样本对飞行测试其设计方案同步进行重写的无论如何有很多，例如，某飞行测试之中对一个大为单有数的病患口服毒普遍性太大或者同一类口服不久以前已完成的飞行测试说明了仅对一个大为阳普遍性的病患有效性，需重写用以成年人仅为阳普遍性病患；同一类口服不久以前已完成的飞行测试说明了某合而为一要终点站的选取不合适，或上新公开发表的可视特指南对合而为一要终点站计有本质，需重写合而为一要终点站；上新准则疗程的改变，需重写准则疗程的对照一组，或因没有之前再入一组病患而需提以前暂时中止飞行测试。冬奥方相比较要注意这些重写是仅基于内部样本，而非基于同步进行之中的飞行测试本身的结果。
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